Mikrobiom: jak drobnoustroje wpływają na każdy etap naszego życia – od narodzin do starości

Mikrobiom – gdzie się znajduje? Jakie będzie pełnić funkcje?

Nauka o mikrobiomie jest wciąż stosunkowo nowa. Minęło zaledwie 15 lat od chwili, gdy wystartowała na poważnie, co oznacza, że większość przeprowadzonych dotąd badań ma charakter wstępny i ograniczony do zaledwie kilkunastu myszy lub ludzi. Uczeni znaleźli powiązania między mikrobiomem i chorobami. Nie potrafią jeszcze przedstawić jasnych związków przyczynowo-skutkowych dotyczących naszego żywego inwentarza i określić, co to wszystko oznacza dla nas. Tym niemniej ten żywy inwentarz jest sam w sobie niepojęty. Obecnie uważa się, że w przypadku typowego młodego mężczyzny liczy on ok. 38 bln mikrobów, nieco więcej, niż wynosi liczba rzeczywistych komórek ludzkich.

Zdaniem większości najbardziej entuzjastycznych badaczy w niezbyt odległej przyszłości rutynowym działaniem może stać się podawanie dawki zdrowych mikrobów. Będą podawane w postaci prebiotyków (związków działających jak podłoże, na którym mogą się rozwijać dobroczynne drobnoustroje), probiotyków (czyli dobroczynnych mikrobów jako takich) lub przeszczepów kału (obfitujących w mikroby z fekaliów zdrowych dawców) – co pozwoli nam zrealizować zapowiedź jak najlepszego działania od wewnątrz.

Mówiąc o mikrobiomie, mamy na myśli głównie przewód pokarmowy, w którym żyje ponad 90 proc. ludzkich mikroorganizmów. Ale w innych rejonach też kłębi się życie. Drobnoustroje kolonizują każde miejsce, w którym wnętrze ciała styka się z zewnętrzem: oczy, uszy, nos, usta, pochwę, odbyt, drogi moczowe. Występują też na każdym centymetrze kwadratowym skóry, najliczniej pod pachami, w pachwinach, między palcami stóp i w pępku.

Każdy z nas posiada szczególną mieszankę mikrobów, odmienną od zestawu każdego innego człowieka. Aktualne obserwacje wskazują, że jest możliwe, iż dwie osoby mogą mieć mikroby, których gatunki pokrywają się w zerowym stopniu, jak twierdzi Rob Knight z Center for Microbiome Innovation na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego. Oto kilka faktów związanych z wpływem mikrobiomu na nasze życie, od niemowlęctwa po starość.

Mikrobiom dziecka – czym różni się mikrobiom dziecka po cesarskim cięciu?

Płód w macicy jest zasadniczo wolny od mikrobów. Potem przeciska się przez kanał rodny, napotykając całe mnóstwo bakterii. Podczas porodu pochwowego dziecko jest zalewane mikrobami żyjącymi w pochwie. Zostaje też wystawione na bakterie jelitowe matki, kiedy jego twarz mija krocze i odbyt. Te matczyne mikroby jelitowe natychmiast zaczynają kolonizować jelita noworodka z jego rozwijającymi się komórkami odpornościowymi. W ten sposób na bardzo wczesnym etapie mikrobiom przygotowuje układ odpornościowy do zdrowego funkcjonowania w późniejszych okresach życia.

Lecz kiedy dziecko przychodzi na świat przez cesarskie cięcie, nie ma szansy na ten kontakt. Jelita dziecka zostają obsiane innymi mikrobami – nie tymi z jelit matki, tylko z jej skóry, mleka, z rąk położnej, a nawet ze szpitalnej pościeli. Te wczesne różnice mogą mieć konsekwencje trwające całe życie.

W roku 2018 Paul Wilmes z Centre for Systems Biomedicine na Uniwersytecie Luksemburskim opublikował wyniki badania 13 dzieci urodzonych pochwowo i 18 przez cesarkę. Wraz z kolegami analizował drobnoustroje ze stolca noworodków i ich matek, a także wymazy pochwowe matek. Dzieci po cesarskim cięciu miały znacząco niższe poziomy bakterii wytwarzających lipopolisacharydy (główny bodziec dla rozwijającego się układu odpornościowego). To obniżenie utrzymywało się co najmniej przez pięć dni po porodzie, co zdaniem Wilmesa może mieć długofalowe konsekwencje dla odporności.

W końcu, zazwyczaj około pierwszych urodzin, mikrobiomy dzieci urodzonych przez cesarskie cięcie i pochwowo, stają się z grubsza takie same. Jednak Wilmes uważa, że różnice, które zaobserwował w pierwszych dniach życia, oznaczają, że dzieciom po cesarkach może brakować okresu „uzbrajania”, gdy komórki odpornościowe są nastawiane na odpowiednie reakcje na obce czynniki. Uboższe populacje mikrobów u dzieci po cesarskich cięciach mogą tłumaczyć dlaczego później są one bardziej podatne na szereg problemów odpornościowych.

Wilmes twierdzi, że być może któregoś dnia dzieci urodzone przez cesarskie cięcie będą mogły otrzymywać probiotyki uzyskiwane z określonych szczepów bakterii swoich matek. To teoretycznie powinno obsiać ich jelita pomocnymi mikrobami, ale taka probiotyczna terapia to wciąż odległa przyszłość.

Czy mikrobiom jelitowy ma wpływ na nasze zdrowie i alergie?

Alergie pokarmowe stały się dziś powszechne. Uważa się, że na ten wzrost wpływa wiele czynników, m.in. większa liczba cesarskich cięć i nadużywanie antybiotyków, które mogą likwidować ochronne bakterie. Cathryn Nagler z Uniwersytetu w Chicago zastanawiała się, czy wzrost liczby przypadków dziecięcych alergii pokarmowych można powiązać z mieszanką mikrobową w jelitach.

W zeszłym roku badacze opublikowali wyniki badania ośmiorga sześciomiesięcznych niemowląt, z których połowa była uczulona na krowie mleko, a połowa nie. Odkryli, że mikrobiomy obu grup są całkiem odmienne. Zdrowe niemowlęta miały bakterie, których można się spodziewać u typowo rozwijających się dzieci w ich wieku. Natomiast bakterie dzieci z alergią na krowie mleko bardziej przypominały mikrobiom dorosłych. U alergicznych dzieci przejście od niemowlęcego do dorosłego mikrobiomu, normalnie powolne, odbyło się „z prędkością światła”, jak mówi Nagler.

Wykorzystując próbki stolca, badacze przeszczepili bakterie jelitowe badanych dzieci sterylnym myszom. Takim, które wydobyto na świat przez cesarskie cięcie i hodowano w sterylnych warunkach, żeby nie miały żadnych mikrobów. Myszy, które otrzymały przeszczepy od zdrowych niemowląt, uzyskały ochronne bakterie zapobiegające alergii na krowie mleko. Natomiast przeszczepy od dzieci uczulonych nie zapewniały takiej ochrony i te myszy przejawiały reakcję alergiczną. Dalsza analiza wykazała, że w ochronie pierwszej grupy myszy, najważniejszą rolę wydaje się odgrywać zwłaszcza jeden gatunek bakterii, wyjątkowy dla ludzkich niemowląt – Anaerostipes caccae z klasy Clostridia.

Nagler, która jest prezesem i współzałożycielką chicagowskiego startupu farmaceutycznego ClostraBio, liczy na to, że uda się jej sprawdzić terapeutyczny potencjał tych bakterii u laboratoryjnych myszy – a w końcu także pacjentów z uczuleniami. Pierwszym wyzwaniem było znalezienie w jelitach miejsca, w którym te dobroczynne mikroby mogłyby wylądować. Nawet w niezdrowym mikrobiomie, jak mówi Nagler, wszystkie nisze są już wypełnione – żeby Clostridia mogły wejść, coś innego musi wyjść.

Dlatego firma ClostraBio opracowała lek, który uwalnia niszę w mikrobiomie. Nagler podawała myszom ten środek, a następnie faszerowała je różnorakimi drobnoustrojami Clostridia wraz z błonnikiem pokarmowym, który sprzyja ich rozwojowi. Ma nadzieję, że w ciągu dwóch lat rozpocznie testy kliniczne na ludziach. Ostatecznym celem jest podawanie tych środków dzieciom z alergiami pokarmowymi. Mikroby jelitowe można też powiązać z innymi chorobami dziecięcymi, takimi jak cukrzyca typu 1.

W Australii naukowcy pobrali próbki stolca od 93 dzieci, w których rodzinach występowała ta postać cukrzycy. Stwierdzili, że te, u których rozwinęła się choroba, miały wyższe poziomy enterowirusa A. Jeden z badaczy biorących udział w tym studium, W. Ian Lipkin z Columbia University Mailman School of Public Health, ostrzega naukowców przed pośpiesznym wyjaśnianiem przyczyn choroby – cukrzycy bądź każdej innej – samymi tylko różnicami w mikrobiomie. Na razie wiadomo tylko tyle, że pewne mikroby mają związek z pewnymi stanami chorobowymi.

Mimo tego zastrzeżenia Lipkina, ekscytują się możliwości nauki o mikrobiomie. Spodziewa się, że za 5–10 lat badacze zrozumieją mechanizmy wpływu mikrobiomu na organizm. Co pozwoli rozpocząć próby kliniczne na ludziach, by zademonstrować, jakie skutki zdrowotne przynoszą jego zmiany.

Jak naukowcy chcą zwalczyć mikrobiom trądzikowy?

Duża część nastolatków w krajach rozwiniętych ma skłonność do wyprysków. W ich przypadku rzeczywiście wydaje się istnieć coś takiego jak „trądzikowy mikrobiom”. Skóra wielu nastolatków jest szczególnie gościnna dla dwóch szczepów Cutibacterium acnes blisko powiązanych z trądzikiem. Większość szczepów tych bakterii, choć mają w nazwie słowo acnes (trądzik), jest nieszkodliwa albo pomocna, bo trzymają na dystans patogenne mikroby.

Prawdę mówiąc, C. acnes jest dominującym składnikiem normalnego mikrobiomu twarzy i szyi. Ale posiadanie łajdackiego szczepu C. acnes może być problemem. To jeden z elementów potrzebnych do rozwoju trądziku, twierdzi Amanda Nelson, dermatolożka z Penn State University College of Medicine. Inne to łój (tłuszcz wytwarzany przez gruczoły łojowe w celu nawilżania skóry), będący dla C. acnes pożywką, zatkane mieszki włosowe i reakcja zapalna. Te cztery czynniki działają wspólnie.

Trądzikowy mikrobiom był przedmiotem badania prowadzonego przez Washington University School of Medicine w St. Louis. W ramach którego naukowcy stwierdzili, że jedyny lek na trądzik prowadzący do długotrwałej remisji – izotretynoina, działa po części poprzez zmianę skórnego mikrobiomu ograniczającą liczbę bakterii C. acnes przy zwiększaniu jego ogólnej różnorodności. W tym zdrowszym, bardziej zróżnicowanym środowisku niedobrym szczepom C. acnes trudniej jest się zadomowić. Teraz, gdy badacze już wiedzą, że izotretynoina działa poprzez zmienianie trądzikowego mikrobiomu, mogą próbować stworzyć mikrobowe leki. Te alternatywne środki mogą obejmować coś, co naukowcy z Washington University nazywają „prebiotycznymi nawozami” i „pestycydami”.

Te pierwsze to mikroby, które tworzą warunki umożliwiające rozkwit zdrowego mikrobiomu skórnego. Te drugie działają na wybrane szczepy – likwidują szkodliwe szczepy C. acnes, a pozostawiają w spokoju te dobroczynne. W skład mieszanki mogą też wchodzić probiotyki, suplementy doustne lub stosowane miejscowo, zawierające bezpośrednie dawki dobroczynnych szczepów Cutibacterium.

Na co wpływa mikrobiom dorosłego człowieka?

A co by było gdybyś mógł wycisnąć więcej ze swoich treningów, przenosząc mikroby z jelit sportowca do swoich własnych? To pytanie, na które chcieli odpowiedzieć naukowcy z Uniwersytetu Harvarda. Przez dwa tygodnie pobierali codziennie próbki stolca od 15 uczestników Maratonu Bostońskiego 2015 – zaczynając na tydzień przed biegiem, a kończąc tydzień po nim – i porównywali je z codziennymi próbkami 10-osobowej grupy kontrolnej, która nie brała udziału w wyścigu. Stwierdzili, że kilka dni po maratonie biegacze mieli w stolcu wyraźnie więcej bakterii Veillonella atypica niż pozostali.

– To był dla nas rodzaj objawienia, z uwagi na unikalny metabolizm Veillonelli, której preferowanym źródłem energii są mleczany – mówi Aleksandar Kostic, z Joslin Diabetes Center i Szkoły Medycznej Harvarda. Mleczany powstają w mięśniach w trakcie intensywnego wysiłku – Zaczęliśmy się zastanawiać, czy Veillonella metabolizuje mleczany z mięśni sportowców. A jeżeli tak, to czy zastrzyki tych mikrobiomów mogłyby pomóc ludziom niebędącym sportowcami w osiąganiu lepszych wyników.

Potem badacze sięgnęli po laboratoryjne myszy. Wyodrębnili Veillonella ze stolca jednego biegacza. Wprowadzili ją do organizmów 16 myszy z normalnymi mikrobiomami, sprawdzonymi pod kątem patogenów. Następnie umieścili gryzonie w karuzelach, zmuszając je do biegu aż do wyczerpania. To samo zrobili z 16 myszami kontrolnymi, używając innych bakterii, niemetabolizujących mleczanów. Myszy z Veillonella były w stanie biec o 13 proc. dłużej niż kontrolne. Skłoniło to badaczy do wniosku, że mikrobiom może odgrywać kluczową rolę w wydajności fizycznej.

Kostic mówi, że ten eksperyment stanowi „naprawdę elegancki przykład tego, jak dochodzi do symbiozy” człowiek-mikrobiom. Veillonella korzysta, kiedy mięśnie gospodarza, dzięki wysiłkowi, generują mleczany, którymi się żywi. Z kolei gospodarz również korzysta, bo Veillonella przetwarza mleczan w propionian, który zwiększa wydolność. Podwyższa tętno i zwiększa metabolizm tlenowy, a być może także redukuje stan zapalny mięśni.

Mikrobiom może się też przyczyniać do mniej korzystnych zjawisk, m.in. stanów umysłu takich jak niepokój i depresja. W 2016 r. naukowcy z irlandzkiego University College Cork zademonstrowali związek mikrobiom-depresja, przeszczepiając szczurom stolec ludzi z depresją. Czy szczury również na to zachorują?

Badacze podzielili 28 laboratoryjnych gryzoni na dwie grupy. Szczury eksperymentalne otrzymały przeszczep z łączonego preparatu ze stolca trzech mężczyzn z ciężką depresją, szczury kontrolne zaś z łączonego stolca trzech zdrowych mężczyzn. Okazało się, że przeszczep kału mężczyzn z depresją doprowadził do depresji u szczurów. W porównaniu z grupą kontrolną wykazywały utratę zainteresowania przyjemnymi czynnościami (co u szczurów mierzy się częstotliwością picia słodzonej wody) i zwiększony niepokój (unikanie otwartych lub nieznanych sekcji laboratoryjnego labiryntu). Naukowcy przyznają, że mamy tu przeskok między szczurami i ludźmi. Twierdzą jednak, że ich praca stanowi dowód na to, iż mikrobiom jelitowy może odgrywać rolę w rozwoju depresji. Zajęcie się tymi mikroorganizmami może któregoś dnia pomóc w leczeniu depresji i innych zaburzeń nastroju.

Jak mikrobiom zmienia się z wiekiem?

Mikrobiom jest stały, a zarazem wciąż się zmienia. Twój wyjątkowy profil drobnoustrojowy ustala się zasadniczo około czwartego roku życia i tylko znaczące zmiany – przejście na inną dietę, rozpoczęcie nowego programu ćwiczeń, przeprowadzka, spędzanie pod gołym niebem dużo większej lub mniejszej ilości czasu, przyjmowanie antybiotyków – mogą na niego tak naprawdę wpłynąć. Ale w pewnym sensie mikrobiom zmienia się bezustannie – do maleńkich wahnięć dochodzi przy każdym posiłku. I przez całą dorosłość zmienia się w sposób przewidywalny – prawdę mówiąc, jest do tego stopnia przewidywalny, że można oszacować twój wiek, patrząc jedynie na drobnoustroje jelitowe.

Ta poręczna sztuczka, znana jako „mikrobiomowy zegar starzenia”, wymaga sztucznej inteligencji, czego dowiodła ostatnio firma Insilico Medicine, startup z Hongkongu. Naukowcy zebrali informacje na temat mikrobiomów 1165 osób z publicznie dostępnych baz danych. Mniej więcej jedna trzecia próbek pochodziła od ludzi między 20. i 40. rokiem życia, następna trzecia część od ludzi między czterdziestką i sześćdziesiątką, a reszta od osób mających więcej niż 60 lat. Dane 90 proc. badanych, oznaczone wiekiem, naukowcy poddali procesowi maszynowego uczenia. Po czym zastosowali wzorce wykryte przez SI do pozostałych 10 proc. mikrobiomów, żeby sprawdzić, czy uda się określić liczbę lat. Mikrobiomowy zegar starzenia zasugerował wiek z dokładnością do czterech lat.

Co nam to mówi o fizycznych zmianach zachodzących z wiekiem, zwłaszcza przy obniżonej odporności, ogólnoustrojowym stanie zapalnym i słabowitości? Badacze z Instytutu Babraham w Cambridge próbowali to ustalić, korzystając z transplantacji kału. Wiedzieli, że układ odpornościowy funkcjonuje z wiekiem słabiej, i zastanawiali się, czy przeszczepienie kału młodych myszy starym przyniesie wzmacniające skutki. Przed przeszczepami stare myszy wykazywały znaczący spadek reakcji odpornościowych zgrupowań komórek w jelicie cienkim, znanych jako kępki Peyera. Po transplantacji kału od młodych myszy reakcja odpornościowa ich kępek Peyera powróciła do wcześniejszego stanu. Naukowcy doszli do wniosku, że niemrawa reakcja odpornościowa starych myszy jest najwyraźniej odwracalna; że można ją „uratować” poprzez przeszczep mikrobów jelitowych młodych myszy.

Mikrobiom okaże się nowym sposobem na pokonanie chorób?

Transfer flory jelitowej jest sztandarowym działaniem w badaniu mikrobiomu na zwierzętach. I jedną z głównych interwencji klinicznych u ludzi, gdy chodzi o wprowadzenie drobnoustrojów mogących zwalczać szeroką gamę chorób. To nie są tylko spekulacje. Przez ostatnie mniej więcej 10 lat przeszczepy kału były stosowane do leczenia nawracających zakażeń lekooporną Clostridium difficile, poważnych, potencjalnie zabójczych infekcji jelitowych. Według Colleen Kelly z Uniwersytetu Browna, współprzewodniczącej Fecal Microbiota Transplantation National Registry, każdego roku w samych tylko USA dokonuje się od 12 tys. do 15 tys. nadzorowanych medycznie przeszczepów kału.

Poza przeszczepami kału naukowcy badają inne metody manipulowania naszym mikrobiomem, w tym prebiotyki, probiotyki oraz zmiany diety i ćwiczeń, mogące modyfikować mieszaninę drobnoustrojów w jelitach. Ale nawet najwięksi entuzjaści mikrobiomiki mówią, że na razie trudno jest wyciągać wnioski na temat związku mikrobiomu z ludzkim zdrowiem, i zalecają ostrożność we wprowadzaniu terapii.

– Transplantacje kału i opracowywanie leków opartych na mikrobiocie wywołują ogromną ekscytację – mówi Wilmes z Uniwersytetu Luksemburskiego. Firmy pracują nad nowymi probiotykami, które „mają przywrócić zaburzony mikrobiom do stanu równowagi” – Zanim będziemy w stanie robić to właściwie i racjonalnie, musimy zrozumieć, co tak naprawdę składa się na zdrowy mikrobiom i jakie funkcje spełnia on dla swego ludzkiego gospodarza. Nie wydaje mi się, żebyśmy już teraz to wiedzieli.

Źródło: NationalGeographic.com: How trillions of microbes affect every stage of our life—from birth to old age