Psychodeliki na depresję? Nowoczesna medycyna musi przyjrzeć się zakazanym substancjom

Maciej Lorenc: Klasyczne psychodeliki i MDMA są w większości krajów nielegalne. Co, jako neurofarmakolożka, sądzi pani o takiej klasyfikacji?

Krystyna Gołembiowska - biolożka i neurofarmakolożka pracująca w Instytucie Farmakologii im. Jerzego Maja w Polskiej Akademii Nauk w Krakowie, gdzie od wielu lat prowadzi badania nad wpływem środków psychoaktywnych na neuroprzekaźnictwo mózgowe i zachowanie zwierząt oraz ewentualną neurotoksyczność tych związków. Należy do rady naukowej Polskiego Towarzystwa Psychodelicznego: Pod pewnymi względami wydaje mi się uzasadnione, ponieważ ich nadużywanie i niewłaściwe używanie może być szkodliwe. Osobiście jako farmakolożka podchodzę bardzo ostrożnie do wszystkiego, co mogłoby w jakikolwiek sposób wpłynąć na mój organizm - nawet do powszechnie stosowanych leków. Generalnie uważam, że stosujemy za dużo środków chemicznych, a zbyt mało uwagi poświęcamy podstawowym zasadom zdrowego życia, czyli chociażby zdrowemu jedzeniu czy kontaktowi z przyrodą.

Inna sprawa, że oczywiście w ludzkim organizmie zdarzają się różnego rodzaju patologiczne zmiany, na przykład zaburzenia w poziomie serotoniny w mózgu prowadzące do deficytów emocjonalnych. W takich sytuacjach możemy oczywiście dążyć do przywrócenia równowagi, czyli na przykład sięgnąć po substancje, które wcześniej powinny zostać dokładnie przebadane nie tylko pod kątem skuteczności, ale przede wszystkim bezpieczeństwa.

Powinniśmy jednak robić to rozsądnie i nie na własną rękę, lecz pod opieką ekspertów. Podchodzę więc bardzo ostrożnie do substancji wykazujących mało poznane działanie i ingerujących w moją fizjologię, stąd uważam, że takie substancje jak MDMA czy LSD muszą podlegać pewnej kontroli i nie powinny być ogólnodostępne.

ML: Mogłyby jednak zostać przeniesione do mniej restrykcyjnej kategorii, wskutek czego nadal nie byłyby ogólnodostępne, ale znacznie łatwiej byłoby prowadzić nad nimi badania i używać ich w celach terapeutycznych. Reklasyfikację psylocybiny w USA rekomendują od kilku lat badacze z Johns Hopkins University, gdzie istnieje największy na świecie ośrodek badań nad psychodelikami.

KG: Klasyfikacja substancji do poszczególnych kategorii musi opierać się na wiedzy naukowej, a zgromadzone dotychczas informacje sugerują, że powinniśmy badać substancje psychodeliczne i w miarę możliwości wprowadzać je do zastosowań w terapiach. Wcześniej niezbędne jest jednak przeprowadzenie bardzo rygorystycznych badań nad ich działaniem.

W latach 50. i 60. naukowcy chętnie je badali i odkrywali ich ciekawe właściwości, więc wielka szkoda, że na początku lat 70. objęto je tak restrykcyjnymi ograniczeniami. W dużej mierze kierowano się względami politycznymi, ponieważ młodzi ludzie zaczęli traktować je jako element stylu życia, buntując się przeciwko mieszczańskim wartościom i amerykańskiemu konsumpcjonizmowi.

Przerwanie badań nad psychodelikami było bardzo niekorzystne dla medycyny i spowodowało, że obecnie jesteśmy o kilka dekad do tyłu, ale na szczęście coraz więcej naukowców powraca do tego rodzaju eksperymentów i próbuje nadrobić stracony czas. Bardzo się cieszę, że mogę dołożyć do tego swoją cegiełkę, ponieważ Narodowe Centrum Nauki zdecydowało się sfinansować zaproponowane przeze mnie badanie dotyczące wpływu psylocybiny na depresję w modelu zwierzęcym. Substancje psychodeliczne są niezwykle ciekawe, ponieważ mogą mieć bardzo szeroki potencjał zastosowań.

ML: Co dokładnie planuje pani zbadać?

KG: Działanie przeciwdepresyjne zdecydowanie wydaje się ważną właściwością środków psychodelicznych, co wynika między innymi z faktu, że wydają się pomagać w rozwiązywaniu problemów spowodowanych ubytkami w mózgu. Odkryto, że ketamina i klasyczne psychodeliki serotoninowe wpływają na odtworzenie sieci neuronalnej i stymulują czynniki wzrostu BDNF (neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego - przyp. ML), więc należałoby iść dalej w tym kierunku i sprawdzić w modelach zwierzęcych, czy pojawiają się jakieś działania niekorzystne. Badania podstawowe powinny szybko ruszyć i pomóc w dokładnym określeniu dawkowania, częstotliwości przyjmowania czy faktycznej skuteczności w łagodzeniu symptomów.

KG: Chciałabym sprawdzić, co się dzieje z neuroprzekaźnictwem mózgowym, jak mocno psylocybina wpływa na poszczególne sieci neuronalne i czy zaburza równowagę pomiędzy różnymi układami neuroprzekaźniczymi. Tego wszystkiego trzeba się dowiedzieć. Może się okazać, że kiedy podbudujemy układ serotoninowy, zubożymy jakiś inny, ponieważ psylocybina wykazuje bardzo nieselektywne działanie i bardzo niespecyficznie wpływa na wiele receptorów serotoninowych, aczkolwiek nie na wszystkie z równą siłą. Jest bezpośrednim agonistą różnych receptorów dla serotoniny i oddziałuje na nie zupełnie inaczej niż leki z grupy SSRI takie jak Escitalopram, które zwiększają poziom endogennej serotoniny, a ich działanie ma bardziej fizjologiczny charakter.

Przejrzałam dotychczasowe publikacje o badaniach klinicznych nad terapiami wspomaganymi psylocybiną i problem w tym, że przeprowadzono je na stosunkowo mało liczebnych grupach, a poza tym trudno jest dobrać odpowiednią grupę kontrolą. Na dodatek wątpliwa pod względem etycznym jest sytuacja, w której badacze przez długi czas obserwują depresyjnych pacjentów z grupy kontrolnej, ale nie podejmują wobec nich żadnych działań, ponieważ tego właśnie wymaga od nich protokół randomizowanych badań klinicznych. Eksperymenty z użyciem psylocybiny wciąż są na etapie prób, ponieważ nie mamy wypracowanych reguł dotyczących chociażby dawkowania czy procedury podawania. Dodatkową trudnością jest fakt, że nie ma jednej depresji, bo poszczególni ludzie są odrębnymi przypadkami, a ich zaburzenia mogą mieć bardzo różne przyczyny.

ML: Dotychczasowe badania nad psylocybiną faktycznie przeprowadzono na małych grupach, ale w żadnym z nich nie zaobserwowano jakichkolwiek długofalowych szkód w organizmie. Czy zatem możemy uznać, że pod względem fizjologicznym jest to substancja bezpieczna?

KG: Ma pan rację, że w badaniach z psylocybiną monitorowano stan organizmu uczestników i nie zauważono żadnych widocznych szkodliwych efektów. Gdyby jednak na rynek trafił lek zawierający tę substancję, pacjenci z pewnością nie powinni móc stosować go samodzielnie.

Badacze podkreślają, że podczas sesji terapeutycznych obecność terapeuty jest niezbędna, ponieważ psylocybina wpływa na świadomość bardzo mocno, a na dodatek w dość nieprzewidywalny sposób. Z pewnością nie można by było jej stosować w taki sposób jak leków SSRI takich jak Escitalopram, które pacjent po otrzymaniu recepty może przyjmować samodzielnie bez większego ryzyka. Terapie z użyciem psychodelików muszą być przede wszystkim bezpieczne, więc musiałyby się odbywać w specjalnych ośrodkach gwarantujących odpowiednie warunki i wsparcie psychoterapeutyczne.

ML: Leki z grupy SSRI wymagają jednak codziennego przyjmowania i mają dość dużo skutków ubocznych, które dla wielu osób są nieprzyjemne, a antydepresyjny wpływ psychodelików wydaje się długofalowy, więc pacjenci mogliby uczestniczyć w sesjach z ich użyciem tylko raz na kilka miesięcy. Czy nie byłoby to wygodniejsze rozwiązanie?

KG: Takie podejście jest możliwe i być może byłoby korzystniejsze, ale przy zastrzeżeniu, że sesje psychodeliczne odbywałyby się sporadycznie i pod ścisłą kontrolą fachowców, którzy monitorowaliby stan uczestnika przez kolejne miesiące. Wymagałoby to oczywiście stworzenia rozbudowanego systemu obserwacji pacjentów.

Niewykluczone, że jego istnienie byłby dobrym argumentem na rzecz zastosowania psylocybiny jako terapii alternatywnej wobec standardowych leków przeciwdepresyjnych, zresztą być może ktoś będzie wkrótce forsował tego rodzaju rozwiązanie. Psychodeliki wywierają wyraźny, głęboki i bezpośredni wpływ na układ nerwowy, więc musimy się dowiedzieć, co dokładnie dzieje się z ludźmi po tego rodzaju doświadczeniach w perspektywie długofalowej. Do tego potrzebne są jednak badania.

ML: Chciałbym zapytać o mikrodawkowanie, czyli regularne przyjmowanie bardzo małych ilości psychodelików bez wywoływania zmian w świadomości? Stosowanie tak niewielkich dawek nie wymagałoby ciągłego nadzoru ze strony lekarzy, a badania pokazują, że wiele osób korzystających z tego podejścia we własnym zakresie próbuje zastąpić nim standardowe sposoby leczenia depresji, ale czołowi badacze psychodelików - między innymi prof. David Nichols - zaznaczają, że wciąż zbyt mało wiemy o ich wpływie na organizm przy regularnym i długofalowym stosowaniu. Co sądzi pani o terapeutycznym potencjale tej praktyki?

KG: Prof. Nichols dla mnie również jest dużym autorytetem i zgadzam się z nim, że zbyt mało wiemy o wpływie mikrodawek. Niezbędne są badania dotyczące tego, czy małe dawki psychodelików faktycznie są skuteczne w leczeniu jakichkolwiek zaburzeń i co dokładnie dzieje się w organizmie za ich sprawą. Mogą one bowiem wykazywać się zupełnie innym działaniem niż większe dawki, a na dodatek wpływać inaczej na zdrowe osoby, a inaczej na osoby z różnymi dolegliwościami.

KG: W farmakologii przez cały czas tworzymy modele do badania zaburzeń takich jak na przykład schizofrenia czy choroba Parkinsona, ale różne substancje mogą działać w modelach doświadczalnych inaczej niż w organizmie ludzkim. Małe dawki psychodelików nie wywołują drastycznych zmian w świadomości, ale to nie oznacza, że są w pełni bezpieczne i że na każdego będą wpływać jednakowo. Za mało o tym wiemy i musimy to sprawdzić. Być może w przypadku jakiejś nierównowagi w neuroprzekaźnictwie mózgowym albo jakiegoś uszkodzenia neuronów mikrodawki będą działać zupełnie inaczej niż u zdrowego osobnika. Niewykluczone, że w grupie kontrolnej nie spowodują żadnych zmian, ale w zaburzonym mózgu wywołają jakiś efekt.

ML: W jakim stopniu wnioski z badań na zwierzętach możemy w ogóle przełożyć na potencjalne zastosowania kliniczne u ludzi? Psychodeliki działają głównie przez receptory serotoninowe 5-HT2A, które są szczególnie gęsto rozmieszczone na neuronach piramidowych w korze ludzkiego mózgu, więc można założyć, że szczury i inne zwierzęta używane w badaniach laboratoryjnych reagują na nie inaczej niż my, a na dodatek nie są w stanie zakomunikować, co dokładnie się z nimi dzieje.

KG: Oczywiście jest tak, jak pan mówi: szczur to nie człowiek, a jego mózg wygląda zupełnie inaczej. Nasze badania prowadzimy głównie na szczurach, ponieważ są to najłatwiej dostępne modele zwierzęce, ale z oczywistych względów nie możemy na tym modelu badać wpływu psychodelików na świadomość. Staramy się jednak na podstawie różnych symptomów określić, czy komórki piramidowe w korze u szczura reagują na podanie psychodelików.

Typowym objawem, który został przyjęty jako model działania psychodelicznego/halucynogennego jest potrząsanie głową albo otrzepywanie się zwierząt tak jak to robi pies po wyjściu z wody. Ta reakcja została nawet nazwana "wet dog shakes" (pol. "otrzepywania mokrego psa") i uznajemy, że stanowi ona przejaw halucynogennych efektów wynikających z pobudzenia receptorów 5-HT2A na komórkach piramidowych.

Towarzyszy jej również zwiększone uwalnianie glutaminianu. Te efekty psychodelików obserwowane u zwierząt próbujemy przełożyć na ich wpływ w przypadku ludzi, aczkolwiek jest wiele substancji, które nie wywołują efektów psychodelicznych, a powodują zachowanie obserwowane u zwierząt czyli potrząsanie głową. Między innymi z tego powodu niezwykle trudno jest badać psychodeliki wyłącznie w modelu zwierzęcym.

Prof. David Nichols i wielu innych badaczy zaznaczają, że psychodeliki są bezpieczne pod względem fizjologicznym i nie są toksyczne, ale z naszych badań wynika, że przynajmniej niektóre psychodeliki mogą cechować się pewną neurotoksycznością. Glutaminian występuje w dużych ilościach w mózgu i przyjęto, że jego uwalnianie prowadzi do wydzielania GABA, który wtórnie hamuje to uwalnianie, wskutek czego powstaje równowaga: GABA nie dopuszcza do nadmiernego wzrostu stężenia glutaminianu. W ten sposób nie dochodzi pod wpływem glutaminianu do rozwoju tzw. ekscytotoksyczności, czyli procesów powodujących uszkodzenia tkanki mózgowej. Po siedmiodniowym podawaniu jednego z nowych psychodelików z grupy NBOMe niestety zaobserwowaliśmy genotoksyczność.

Badałam również substancję o nazwie 5-MeO-DIPT i zauważyłam potężne działanie neurotoksyczne. Musimy więc ocenić, czy pod wpływem psylocybiny nie dochodzi na przykład do zmian w ekspresji genów, do wtórnego stymulowania apoptozy czy nekrozy albo do stresu oksydacyjnego, który pojawia się pod wpływem różnych czynników, między innymi wysokiego stężenia glutaminianu. Gdy jego poziom wzrasta, wtórnie uwalniają się z neuronów inne neuroprzekaźniki, takie jak dopamina czy serotonina, których nadmiar jest też toksyczny i sprzyja rozwojowi stresu oksydacyjnego.

Glutaminian stymuluje ponadto komórki glejowe co może prowadzić do rozwoju reakcji zapalnej w mózgu z konsekwencją uszkodzenia tkanki nerwowej. Dlatego utrzymanie właściwego fizjologicznego stężenia glutaminianu jest bardzo ważne. Psychodeliki wydają się względnie bezpieczne, ponieważ nie wywierają szkodliwego działania w różnych organach obwodowych, np. w sercu czy wątrobie, ale nie wiemy, czy w przypadku regularnego stosowania nie zaburzą stanu homeostazy w organizmie.

Może to być szczególnie niebezpieczne w przypadku osób z zaburzeniami takimi jak depresja czy schizofrenia. Na przykład w depresji obserwuje się wzrost poziomu glutaminianu w korze czołowej, więc jeśli zwiększymy go jeszcze bardziej za pomocą psychodelików przyjmowanych w niewłaściwych dawkach albo zbyt często, może to mieć szkodliwy wpływ na układ nerwowy. Z tego względu zalecałabym ostrożność.

ML: Z drugiej strony badania sugerują, że psychodeliki mogą stymulować neurogenezę i że glutaminian odgrywa kluczową rolę w tym procesie.

KG: Oczywiście. Powiedziałam o wszystkich najgorszych aspektach glutaminianu, ale jest on absolutnie niezbędny do zdrowego funkcjonowania i jest zaangażowany w wiele procesów poznawczych, między innymi w prawidłowe funkcjonowanie pamięci i uczenie się. Funkcje te związane są z właściwym działaniem sieci neuronalnych, które mogą być zaburzone pod wpływem różnych czynników toksycznych - takich jak stres oksydacyjny - lub chorobowych - takich jak depresja czy stres.

Pojawiły sie obecnie badania, które wskazują, że psychodeliki wpływają korzystnie na strukturę mózgu, pobudzają neurogenezę czyli powstawanie nowych komórek nerwowych. Psychodeliki pobudzają za pośrednictwem receptora serotoninowego 5-HT2A komórki piramidowe kory do wydzielania glutaminianu. Glutaminian z kolei stymuluje receptor AMPA i syntezę czynnika wzrostu pochodzenia mózgowego, BDNF, który wspomaga przeżywalność istniejących neuronów i pobudza wzrost i rożnicowanie nowych komórek nerwowych oraz tworzenie nowych połączeń synaptycznych. Jednakże to działanie psychodelików nie jest do końca poznane i wymaga dalszych badań podstawowych.

Niestety, dość trudno jest ocenić wpływ psychodelików na poprawę funkcji poznawczych w modelach zwierzęcych i wyników tych badań nie można wprost przenieść do zastosowania u pacjentów. Dlatego opisy doświadczeń klinicznych prowadzonych na pacjentach są bardzo ważne dla interpretacji badań na zwierzętach. Stąd współpraca pomiędzy badaczami w naukach podstawowych i klinicystami powinna być zacieśniona.

ML: Na zakończenie chciałbym zapytać, jakie są pani zdaniem najważniejsze aspekty wpływu klasycznych psychodelików na mózg? Jakie struktury odgrywają kluczową rolę?

KG: Najważniejsza wydaje mi się kora mózgowa z uwagi na komórki piramidowe i receptor 5-HT2A, który jest najbardziej bombardowany przez psychodeliki. Badacze z Imperial College w Londynie opisują działanie klasycznych psychodelików głównie w odniesieniu do tymczasowej dezintegracji tzw. "sieci standardowej aktywności", czy też "sieci wzbudzeń podstawowych" (ang. "default mode network"), która wydaje się odgrywać kluczową rolę w naszym poczuciu "ja".

Istotne znaczenie ma również ciało migdałowate (corpus amygdaloideum) związane z generowaniem negatywnych emocji, agresji i reakcji obronnych, a także wzgórze (thalamus), które odgrywa ważną rolę w filtrowaniu informacji docierających do kory. Psychodeliki wpływają również na prążkowie, w którym występują receptory 5-HT2A, a także na jądro półleżące przegrody (nucleus accumbens). Pierwsza z tych struktur jest związana między innymi z egzekwowaniem ruchu, a druga stanowi ważną strukturę układu nagrody odpowiadającą za zdolność odczuwania przyjemności. Oprócz tego ważne jest miejsce sinawe (locus coeruleus), które wpływa na układ dopaminowy, układ noradrenergiczny i układ serotoninowy i jest swego rodzaju sensorem czucia. Pobudzenie receptora 5-HT2A oddziałuje więc na najważniejsze neuroprzekaźniki w organizmie.

Warto jednak zaznaczyć, że psylocybina wpływa również na inne typy receptorów serotoninowych, między innymi na receptor 5-HT1A, który jest silnie związany z efektami przeciwdepresyjnymi i przeciwlękowym, a także na receptor 5-HT2C, który znajduje się głównie na interneuronach GABAergicznych i pełni rolę modulującą efektów wywołanych przez receptor 5-HT2A.

Z punktu widzenia terapii depresji bardzo ważne będzie określenie jak psylocybina i inne psychodeliki będą działać w perspektywie długiego czasu podawania ze względu na rozwój toleracji opisany w modelach doświadczalnych. Aby te substancje mogły być powszechnie stosowane w ramach terapii, powinniśmy dowiedzieć się tego wszystkiego za sprawą rzetelnie przeprowadzonych badań naukowych.